Madame Web, geleceği görme yeteneğine sahip olan ve Örümcek Adam'ın düşmanlarıyla savaşan Cassandra Webb'in hikayesini anlatıyor.
Cassandra Webb, doğuştan kördür ve garip bir nörolojik rahatsızlıktan mustariptir. Ancak, bunun bir yan etkisi olur ve güçlü psişik yetenekler geliştirir. Bu yetenekler sayesinde geleceği görebilir ve diğer insanların düşüncelerini okuyabilir. Cassandra, yeteneklerini Örümcek Adam'ın düşmanlarıyla savaşmak için kullanmaya karar verir. Bu süreçte, Julia Carpenter, Mary Jane Watson ve Anya Corazon gibi gelecekte süper kahraman olacak üç genç kadınla tanışır.
Madame Web, Marvel Sinematik Evreni'nin Spider-Man evreninde geçiyor. Film, Spider-Man: No Way Home'un ardından geçiyor ve Örümcek Adam'ın düşmanlarından olan Morbius'un da yer aldığı bir çoklu evren hikayesi anlatıyor.
